Relatório dos arquivos ---------------------- Localização da pasta original: C:/Users/win10-vm/Desktop/ress/v31n2/markup_xml/src Localização do pacote final normalizado: C:/Users/win10-vm/Desktop/ress/v31n2/markup_xml/scielo_package Nome do arquivo XML original: e2022556 Nome do arquivo XML final normalizado: 2237-9622-ress-32-01-e2022556 Total dos arquivos relacionados: 4 e2022556-gf1.jpg => 2237-9622-ress-32-01-e2022556-gf1.jpg e2022556-gf2.jpg => 2237-9622-ress-32-01-e2022556-gf2.jpg e2022556-pt.pdf => 2237-9622-ress-32-01-e2022556-pt.pdf e2022556.pdf => 2237-9622-ress-32-01-e2022556.pdf Total dos arquivos no pacote: 2 e2022556image001.jpg => 2237-9622-ress-32-01-e2022556-gf1.jpg e2022556image002.jpg => 2237-9622-ress-32-01-e2022556-gf2.jpg Total de @href no XML: 2 e2022556image001.jpg => 2237-9622-ress-32-01-e2022556-gf1.jpg e2022556image002.jpg => 2237-9622-ress-32-01-e2022556-gf2.jpg Total de arquivos não encontrados no pacote: 0 Erros em estrutura do XML ------------------------- Error: Public ID: null System ID: file:/C:/Users/win10-vm/Documents/./2237-9622-ress-32-01-e2022556.xml Line number: 109 Column number: 14 Message: O conteúdo do tipo de elemento "history" deve corresponder a "(date)+". Parse/validation finished 1: 2:
3: 4: 5: Epidemiol Serv Saude 6: ress 7: 8: Epidemiologia e Serviços de Saúde 9: Epidemiol. Serv. Saúde 10: 11: 1679-4974 12: 2237-9622 13: 14: Secretaria de Vigilância em Saúde - Ministério da Saúde do Brasil 15: 16: 17: 18: 10.1590/S2237-96222023000300015 19: 20: 21: ORIGINAL ARTICLE 22: 23: 24: 25: Use of atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia in the Brazilian National Health System: a cohort study, 2008-2017 26: 27: Uso de antipsicóticos atípicos en el tratamiento de la esquizofrenia en el Sistema Único de Salud de Brasil: estudio de 2008 a 2017 28: 29: 30: 31: 32: 0000-0002-3211-6951 33: 34: Fulone 35: Izabela 36: 37: 1 38: 39: 40: 0000-0002-7186-9075 41: 42: Silva 43: Marcus Tolentino 44: 45: 1 46: 47: 48: 0000-0002-3684-3275 49: 50: Lopes 51: Luciane Cruz 52: 53: 1 54: 55: 56: 57: Universidade de Sorocaba, Departamento de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, Sorocaba, SP, Brazil 58: Universidade de Sorocaba 59: Universidade de Sorocaba 60: Departamento de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas 61: 62: Sorocaba 63: SP 64: 65: Brazil 66: 67: 68: 69: 70: Luciane Cruz Lopes. 71: luslopesbr@gmail.com 72: 73: 74: 75:

Fulone I, Lopes LC and Silva MT collaborated with the study conception and design. Fulone I and Silva MT collaborated with data collection and analysis. Fulone I, Lopes LC and Silva MT collaborated with the interpretation of the results, drafting and critical reviewing of the manuscript content. All authors have approved the final version of the manuscript and declared themselves to be responsible for all aspects of the work, including ensuring its accuracy and integrity.

76: 77: 78: 79:

The authors declare they have no conflicts of interest.

80: 81: 82: 83:

Thaynã Ramos Flores - https://orcid.org/0000-0003-0098-1681 84:

85: 86: 87: 88: 03 89: 09 90: 2023 91: 92: 93: 03 94: 2023 95: 96: 32 97: 1 98: e2022556 99: Received on: 100: 11 101: 07 102: 2022 103: Approved on: 104: 11 105: 01 106: 2023 107: 108: 109: 110: 111: This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License 112: 113: 114: 115: Abstract 116: 117: Objective: 118:

to investigate sociodemographic and clinical characteristics of users of atypical antipsychotics receiving care via the Specialized Component of Pharmaceutical Assistance (Componente Especializado da Assistência Farmacêutica - CEAF), for the treatment of schizophrenia in Brazil, between 2008 and 2017.

119: 120: 121: Methods: 122:

this was a retrospective cohort study using records of the authorizations for high complexity procedures retrieved from the Outpatient Information System of the Brazilian National Health System, from all Brazilian states.

123: 124: 125: Results: 126:

of the 759,654 users, 50.5% were female, from the Southeast region (60.2%), diagnosed with paranoid schizophrenia (77.6%); it could be seen a higher prevalence of the use of risperidone (63.3%) among children/adolescents; olanzapine (34.0%) in adults; and quetiapine (47.4%) in older adults; about 40% of children/adolescents were in off-label use of antipsychotics according to age; adherence to CEAF was high (82%), and abandonment within six months was 24%.

127: 128: 129: Conclusion: 130:

the findings expand knowledge about the sociodemographic and clinical profile of users and highlight the practice of off-label use.

131: 132: 133: 134: Resumen 135: 136: Objetivo: 137:

investigar las características sociodemográficas y clínicas de los usuarios de antipsicóticos atípicos, atendidos por el Componente Especializado de Asistencia Farmacéutica (CEAF) para el tratamiento de la esquizofrenia en Brasil, de 2008 a 2017.

138: 139: 140: Métodos: 141:

estudio de cohorte retrospectivo utilizando registros de autorizaciones de trámites de alta complejidad del Sistema de Información Ambulatorio del SUS, de todos los estados brasileños.

142: 143: 144: Resultados: 145:

de los 759.654 usuários identificados, el 50,5% era del sexo feminino de la región Sudeste (60,2%), diagnosticadas con esquizofrenia paranoide (77,6%). Hubo una mayor prevalencia de risperidona (63,3%) entre niños y adolescentes; de olanzapina (34,0%) en adultos; y quetiapina (47,4%) en ancianos. Alrededor del 40% de los niños/adolescentes estaba bajo uso no autorizado de antipsicóticos según la edad. La adherencia al CEAF fue alta (82%), y la deserción a los seis meses fue del 24%.

146: 147: 148: Conclusión: 149:

los hallazgos amplían el conocimiento sobre el perfil sociodemográfico y clínico de los usuarios y destacan la práctica del uso off-label.

150: 151: 152: 153: Keywords: 154: Antipsychotics 155: Brazilian National Health System 156: Schizophrenia 157: Brazil 158: Off-Label Use 159: Cohort Studies 160: 161: 162: Palabras clave: 163: Antipsicóticos 164: Sistema Único de Salud 165: Esquizofrenia 166: Uso Fuera de lo Indicado 167: Estudios de Cohortes 168: 169: 170: 171: The São Paulo Research Fondation (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - Fapesp) 172: 2017/20668-7 173: 174: The São Paulo Research Fondation (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - Fapesp), Process No. 2017/20668-7. 175: 176: 177: 178: 179: 180: 181: 182: 183: 184: 185: 186:

187: 188: 189: 190: 191: 192: 193: 194: 195: 196: 197: 198: 199: 200: 201: 202: 203: 204: 205: 206: 207: 208: 209: 210: 211:
Study contributions
Main resultsThe pattern of use of atypical antipsychotics for the treatment of schizophrenia via the SUS differed according to age group. A significant proportion of children and adolescents were exposed to off-label use.
Implications for servicesThe frequencies of off-label use, adherence to, and abandonment of the pharmaceutical assistance program provide useful information for planning and management, as well as possible improvement in the care of these users.
PerspectivesThe findings reinforce the importance of improving the care provided to users of atypical antipsychotics, especially those in the extremes of age group. Further studies on off-label use and the reasons for the abandonment of the program are needed.
212: 213:

214: 215: INTRODUCTION 216:

Schizophrenia is a severe, chronic, debilitating mental disorder that affects about 0.7% of the world’s population.1 Although its prevalence is relatively low, the disease has shown an increasing trend, especially in low- and middle-income countries.2 In Brazil, the prevalence of psychoses in general ranges from 0.3 to 2.4%; and of schizophrenia is close to 1% of the population.3),(4 217:

218:

The onset of symptoms of schizophrenia occurs in young adults, usually before the age of 25 in men and before 35 years old in women.1 Early-onset schizophrenia (before 18 years old) and late-onset schizophrenia (after 40 years old) are not very common, diagnosis is more complex, and evidence on effectiveness and safety of treatment is limited.5),(6 219:

220:

Antipsychotic medications play a central role in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders and, since they were introduced on the market in the 1990s, they have revolutionized schizophrenia treatment, especially in cases of refractoriness.7 A systematic review that included 25 clinical trials, most of them conducted in the United States, showed that there are no differences in effectiveness among atypical antipsychotics, except clozapine.8 The differences lie in the adverse effect profile, whose main advantage over conventional antipsychotics, is a higher tolerability and lower risk of extrapyramidal effects.7 However, these drugs have a higher risk of metabolic syndrome, and a higher cost.9 221:

222:

The Brazilian National Health System (Sistema Único de Saúde - SUS) provides both conventional (chlorpromazine and haloperidol) and atypical antipsychotics (clozapine, olanzapine, quetiapine, risperidone and ziprasidone) for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder.10),(11 Atypical antipsychotics are considered high-cost medications, belong to the pharmaceutical assistance program called Specialized Component of Pharmaceutical Assistance (Componente Especializado da Assistência Farmacêutica - CEAF), and are dispensed only after analysis of the request and compliance with the requirements described in the specific Brazilian clinical protocol.12 223:

224:

In recent years, there has been a marked increase in the use of atypical antipsychotics in several parts of the world (The United States, Europe, Germany, Taiwan), in the general population and in more vulnerable groups, such as children and older adults.13),(14 The main concerns with regard to this problem include widespread off-label use (unlicensed use, in disagreement with the information provided in the package leaflet regarding the indication, dose, age or routes of administration)15 and the exposure of the most vulnerable groups to potential adverse effects caused by these medications.

225:

The costs of atypical antipsychotics are high and accounted for the largest share of expenditures related to the treatment of schizophrenia via SUS.16 In the period from 2000 to 2010, olanzapine accounted for about 63% of total expenditure on atypical antipsychotics, and clozapine users had the highest average expenditure on outpatient psychiatric follow-up and psychiatric hospitalization.16 226:

227:

Taking into consideration the significant consumption of atypical antipsychotics worldwide, the exposure to the risks associated with their use13),(14 and the high cost this represents, particularly for the Brazilian health system,16 it is both timely and justifiable to know the profile of the use of these medications in the Brazilian real-life scenario.

228:

The objective of this study was to investigate the sociodemographic and clinical characteristics of users of atypical antipsychotics receiving care from the CEAF, for the treatment of schizophrenia.

229: 230: 231: METHODS 232:

This was a retrospective cohort study, based on data from the SUS Outpatient Information System (Sistema de Informações Ambulatoriais do Sistema Único de Saúde - SIA/SUS). The records related to Authorizations for High Complexity Procedures (APACs) in all Brazilian Federation Units, stored in the database of the access to medicine program belonging to CEAF of SIA/SUS, were used as a source of information.12 233:

234:

Data were obtained from the Brazilian National Health System Information Technology Department (Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde - DATASUS), at <www.datasus.gov>, in April 2018.

235:

This administrative database provides information on the supply of medicines belonging to CEAF, formerly called high-cost medicines, at the outpatient level, for the treatment of certain diseases, according to the Clinical Protocols and Therapeutic Guidelines (Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas - PCDT).12 236:

237:

Access to these medications occurs when the prescribing physician fills out an Appraisal for Request Evaluation, and Authorization of Medication (Laudo de solicitação de medicamentos - LME). Subsequently, it is analyzed and checked whether the LME complies with the requirements present in the PCDT. If approved, the LME is authorized; then, an APAC, related to the supply of medicines, is generated with user registration on the national database for management and billing purposes.12 This process ensures the supply of medicines for up to three months (90 days). After database entry, if there is a need to continue the treatment, the whole process is repeated, a new APAC record is generated and inserted into the database.

238:

CEAF provides the following oral atypical antipsychotics for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder: clozapine, olanzapine, risperidone, quetiapine and ziprasidone.10),(11 For the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder, PCDT recommends the use of these atypical antipsychotics as monotherapy, with no order of preference, except for clozapine. The choice should be made according to the users safety and tolerability profile. In case of therapeutic failure (defined as: the use of any of these medications for at least six weeks, at recommended doses, without improving by at least 30% in the Brief Psychiatric Rating Scale) or in case of intolerance due to adverse effects, a second attempt should be made, with another antipsychotic. Clozapine is reserved for cases of refractoriness to at least two other antipsychotics used for at least six weeks at recommended doses, and if there is no improvement of at least 30% in the Brief Psychiatric Rating Scale, or if there is a high risk of suicide or tardive dyskinesia of significant consequence.10),(11 The PCDT does not provide guidance on the specifications for treatment in children, adolescents and older adults.

239:

All users of atypical antipsychotics diagnosed with schizophrenia and schizoaffective disorder admitted at least once to the access to medicine program belonging to CEAF between January 1, 2008 and December 31, 2017, were included. None of the users identified in this period were excluded.

240:

The start date of this study, 2008, is justified by the fact that individualized secondary data are publicly available (unrestricted access) in that database only from that year onwards. Users may have had more records as of 2018; however, the period selected by these researchers was from 2008 to 2017 and therefore, the records from 2018 or later were not included in this study basis.

241:

The data of all users identified and analyzed were retrieved from the APAC records provided by the SIA/SUS. These records were compared by the number of the National Health Card (Cartão Nacional de Saúde - CNS), and by deterministic matching, in order to identify possible multiple records of the same user. The first date of dispensing an atypical antipsychotic identified on the SIA/SUS was considered as the date of inclusion in the study. There was no exclusion of any users identified on the database. It is noteworthy that SIA/SUS makes available the encrypted data, and with these data the deterministic matching was carried out, and also taking into consideration, sex, age and location where the APAC was authorized.

242:

The following categories of variables were considered:

243:

244: 245: 246:

a) Demographics

247: 248: 249:

- sex (female; male);

250: 251: 252:

- age group (in full years: up to 10; 11 to 18; 19 to 29; 30 to 19; 40 to 49; 50 to 59; 60 to 69; 70 to 79; 80 to 89; 90 to 99);

253: 254: 255:

- average age;

256: 257: 258:

- race/skin color, self-reported (White; Black; mixed race; Asian; Indigenous; unidentified);

259: 260: 261:

- national region of residence (South; Southeast; Midwest; North; Northeast); and

262: 263: 264:

- year of inclusion in the CEAF program, i.e. (i) the date when the individual received the first atypical antipsychotic via the program or (ii) the date of the first dispensing, in the period from January 2008 to December 2017).

265: 266: 267:

b) Clinical

268: 269: 270:

- principal diagnosis, according to the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10), specifically its items related to schizophrenia, F20.0 to F20.8 and F25.0 to F25.2;

271: 272: 273:

- average treatment time (number of months registered on SIA/SUS), atypical antipsychotic used when entering the CEAF program (clozapine, olanzapine, risperidone, quetiapine and ziprasidone) and have switched the atypical antipsychotic at least once (yes; no).

274: 275: 276:

d) Off-label use

277: 278: 279:

280:

The classification of off-label use15 of atypical antipsychotics, according to indication for use and age, was made by consulting the information contained in the package leaflets approved by the Brazilian Health Regulatory Agency (Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA), available in the Electronic Package Leaflet database.17 According to ANVISA, atypical antipsychotics are approved for the treatment of schizophrenia as of the following ages: clozapine (> 18 years old), olanzapine (> 13 years old), risperidone (> 13 years old), quetiapine (> 13 years old) and ziprasidone (> 18 years old).15 281:

282:

e) Adherence to the pharmaceutical assistance program - CEAF

283:

Adherence to the program is measured by the proportion of time in which the user is in possession of the medication, over the total duration of the study time. It was calculated by the total number of days covered by the prescription during the study (or final date of submission of the last APAC, subtracted by the starting date of the first APAC), divided by the study time (date of the final study period, December 2017, subtracted from the starting date of the first APAC) and multiplied by 100. This proportion of time was categorized as follows: adherent, ≥ 80%; partially adherent, 50-79%; non-adherent, < 50%. This adherence measure was the result of an adaptation, based on a methodology developed by another researcher.18),(19 284:

285:

f) Abandonment of the pharmaceutical assistance program - CEAF

286:

This is the proportion of users who leave the program before a six-month follow-up. We evaluated whether the date of the last replenishment occurred before completing a six- month follow-up or whether the case presented only one entry in the APAC database. This measure of program abandonment is an adaptation of a methodology developed by another researcher.18),(19 287:

288:

Demographic and clinical characteristics were distributed among three age groups: children and adolescents (up to 18 years old); adults (19 to 59 years old); and older adults (≥ 60 years). The continuous variables were expressed as mean and standard deviation, and categorical variables as percentage, for descriptive statistics. All data were analyzed using the Stata software, version 14.2.

289:

The data used in this study were retrieved from DATASUS, a public domain database, which does not provide specific information that can identify users, therefore, it was not submitted to and analyzed by a Research Ethics Committee.

290: 291: 292: RESULTS 293:

A total of 759,654 users of atypical antipsychotics, diagnosed with schizophrenia (F20.0 to F20.8) or schizoaffective disorder (F25.0 to F25.2), with at least one entry in the SIA/SUS database, were identified. Most of these users were adults (19 to 59 years old: n = 522,071, 68.7%), followed by the elderly (≥ 60 years old: n = 168,999, 22.2%) and children/adolescents (up to 18 years old: n = 68,584, 9.1%).

294:

Overall, 50.5% were adult female, with an average age of 44 years (± 0.1), living in the Southeast region of the country. The highest proportion of children/adolescents (n = 47,042, 68.6%) and adults (n = 266,168, 50,9%) were male, while the majority of the elderly were female (n = 106,583, 63.1%) (Table 1).

295:

296: 297: 298: 299: Demographic characteristics of users who received atypical antipsychotics via the Brazilian National Health System, their national region of residence and year of entry into the database, Brazil, 2008-2017 300: 301: 302: 303: 304: 305: 306: 307: 308: 309: 310: 311: 312: 313: 314: 315: 316: 317: 318: 319: 320: 321: 322: 323: 324: 325: 326: 327: 328: 329: 330: 331: 332: 333: 334: 335: 336: 337: 338: 339: 340: 341: 342: 343: 344: 345: 346: 347: 348: 349: 350: 351: 352: 353: 354: 355: 356: 357: 358: 359: 360: 361: 362: 363: 364: 365: 366: 367: 368: 369: 370: 371: 372: 373: 374: 375: 376: 377: 378: 379: 380: 381: 382: 383: 384: 385: 386: 387: 388: 389: 390: 391: 392: 393: 394: 395: 396: 397: 398: 399: 400: 401: 402: 403: 404: 405: 406: 407: 408: 409: 410: 411: 412: 413: 414: 415: 416: 417: 418: 419: 420: 421: 422: 423: 424: 425: 426: 427: 428: 429: 430: 431: 432: 433: 434: 435: 436: 437: 438: 439: 440: 441: 442: 443: 444: 445: 446: 447: 448: 449: 450: 451: 452: 453: 454: 455: 456: 457: 458: 459: 460: 461: 462: 463: 464: 465: 466: 467: 468: 469: 470: 471: 472: 473: 474: 475: 476: 477: 478: 479: 480: 481: 482: 483: 484: 485: 486: 487: 488: 489: 490: 491: 492: 493: 494: 495: 496: 497: 498: 499: 500: 501: 502: 503: 504: 505: 506: 507: 508: 509: 510: 511: 512: 513: 514: 515: 516: 517: 518: 519: 520: 521: 522: 523: 524: 525: 526: 527: 528: 529: 530: 531: 532: 533: 534: 535: 536: 537: 538: 539: 540: 541: 542: 543: 544: 545: 546: 547: 548: 549: 550: 551: 552: 553: 554: 555: 556: 557: 558: 559: 560: 561: 562: 563: 564: 565: 566: 567: 568: 569: 570: 571: 572:
VariablesChildren and adolescents (up to 18 years old)Adults (19 to 59 years old)Older adults (60 years and older)Total
N = 68,584 (%)N = 522,071 (%)N = 168,999 (%)N = 759,654 (%)
Sex
Female21,542 (31.4)255,903 (49.1)106,583 (63.1)384,028 (50.5)
Male47,042 (68.6)266,168 (50.9)62,416 (36.9)375,626 (49.5)
Age group (full years)
≤ 1016,344 (23.8) 16,344 (2.2)
11-1852,240 (76.2) 52,240 (6.9)
19-29 133,714 (25.6) 133,714 (17.6)
30-39 146,518 (28.1) 146,518 (19.3)
40-49 137,630 (26.4) 137,630 (18.2)
50-59 104,209 (19.9) 104,209 (13.7)
60-69 60,524 (35.8)60,524 (7.9)
70-79 54,794 (32.4)54,794 (7.2)
80-89 45,138 (26.7)45,138 (5.9)
90-99 8,543 (5.1)8,543 (1.1)
Race/skin color (self-reported)
White8,241 (12.0)55,274 (10.6)24,641 (14.6)88,156 (11.1)
Black773 (1.1)5,809 (1.1)1,430 (0.8)8,012 (1.0)
Mixed race5,620 (8.2)34,782 (6.6)8,612(5.1)49,014 (6.2)
Asian1,536 (2.2)12,045 (2.3)2,783 (1.6)16,364 (2.1)
Indigenous33 (0.1)93 (0.1)20 (0.1)146 (0.1)
No information52,381 (76.4)414,068 (79.3)131,513 (77.8)633,962 (79.5)
National region of residence
North1,855 (2.7)14,313 (2.7)2,067 (1.2)18,235 (2.4)
Northeast14,312 (20.8)104,933 (20.1)23,416 (13.9)142,661 (18.8)
Southeast39,681 (57.9)296,424 (56.8)121,524 (71.9)457,629 (60.3)
South8,829(12.9)66,253 (12.7)13,133 (7.7)88,215 (11.6)
Midwest3,907 (5.7)40,148 (7.7)8,859 (5.3)52,914 (6.9)
Year of entry into the pharmaceutical assistance program - CEAFa
200812,168 (17.7)118,427 (22.7)24,640 (14.6)155,235 (20.4)
20096,116 (8.9)46,750 (8.9)13,191 (7.8)66,057 (8.7)
20106,321 (9.2)43,510 (8.3)16,141 (9.6)65,972 (8.7)
20116,545 (9.5)44,545 (8.5)15,087 (8.9)66,177 (8.7)
20125,798 (8.5)37,571 (7.2)12,960 (7.7)56,329 (7.4)
20135,864 (8.6)41,059 (7.9)14,600 (8.6)61,523 (8.1)
20146,169 (9.0)41,162 (7.9)16,056 (9.5)63,387 (8.4)
20156,991 (10.2)53,317 (10.2)19,589 (11.6)79,897 (10.5)
20166,717 (9.8)53,678 (10.3)19,499 (11.5)79,894 (10.5)
20175,895 (8.6)42,052 (8.1)17,236 (10.2)65,183 (8.6)
573: 574: 575:

a) CEAF: Specialized Component of Pharmaceutical Assistance/Department of Pharmaceutical Assistance, Secretariat of Science and Technology and Strategic Inputs, Ministry of Health.

576: 577: 578: 579:

580:

The most common diagnosis, regardless of age group, was paranoid schizophrenia (F20.0; n = 589,718, 77.6%), followed by other types of schizophrenia (F20.8; n = 83,530, 11.0%). The mean treatment time was 32 months (± 0.4), ranging from 24.7 (± 0.1) months for the elderly, 28.8 (± 0.1) months for children/adolescents and 34.9 (± 0.1) months for adults. The most prescribed atypical antipsychotic over the ten years evaluated was risperidone (n = 251,352, 33.1%), followed by olanzapine (n = 224,861, 29.6%), quetiapine (n = 210,412, 27.7%), ziprasidone (n = 38,543, 5.1%) and clozapine (n = 34,486, 4.5%). When taking into consideration only children/adolescents, risperidone stands out with 63.3%. Olanzapine was the most prescribed antipsychotic to adults (n = 177,787, 34.1%), followed by risperidone (n = 158,415, 30.3%). Among the elderly, there was a predominance of the use of quetiapine (n = 80,139, 47.4%), followed by risperidone (n = 49,512, 29.3%). Approximately 13.5% (n = 9,242) of children/adolescents, 14,6% (n = 76,210) of adults and 8,6% (n = 14,632) of the elderly switched their atypical antipsychotic to another, at least once, during treatment (Table 2).

581:

582: 583: 584: 585: Clinical characteristics of users who received atypical antipsychotics via the Brazilian National Health System, Brazil, 2008-2017 586: 587: 588: 589: 590: 591: 592: 593: 594: 595: 596: 597: 598: 599: 600: 601: 602: 603: 604: 605: 606: 607: 608: 609: 610: 611: 612: 613: 614: 615: 616: 617: 618: 619: 620: 621: 622: 623: 624: 625: 626: 627: 628: 629: 630: 631: 632: 633: 634: 635: 636: 637: 638: 639: 640: 641: 642: 643: 644: 645: 646: 647: 648: 649: 650: 651: 652: 653: 654: 655: 656: 657: 658: 659: 660: 661: 662: 663: 664: 665: 666: 667: 668: 669: 670: 671: 672: 673: 674: 675: 676: 677: 678: 679: 680: 681: 682: 683: 684: 685: 686: 687: 688: 689: 690: 691: 692: 693: 694: 695: 696: 697: 698: 699: 700: 701: 702: 703: 704: 705: 706: 707: 708: 709: 710: 711: 712: 713: 714: 715: 716: 717: 718: 719: 720: 721: 722: 723: 724: 725: 726: 727: 728: 729: 730: 731: 732: 733: 734: 735: 736: 737: 738: 739: 740: 741: 742: 743: 744: 745: 746: 747:
VariablesChildren and adolescents (up to 18 years old)Adults (19 to 59 years old)Older adults (60 years and older)Total
N = 68,584 (%)N = 522,071 (%)N = 168,999 (%)N = 759,654 (%)
Principal diagnosis
Paranoid schizophrenia49,847 (72.7)413,848 (79.3)126,023 (74.6)589,718 (77.6)
Hebephrenic schizophrenia3,462 (5.1)15,081 (2.9)3,372 (2.0)21,915 (2.9)
Catatonic schizophrenia306 (0.4)2,346 (0.4)674 (0.4)3,326 (0.4)
Undifferentiated schizophrenia2,021 (2.9)12,961 (2.5)4,093 (2.4)19,075 (2.5)
Post-schizophrenic depression203 (0.3)2,667 (0.5)1,198 (0.7)4,068 (0.5)
Residual schizophrenia858 (1.3)16,071 (3.1)5,794 (3.4)22,723 (3.0)
Simple schizophrenia944 (1.4)5,304 (1.0)2,021 (1.2)269 (1.1)
Other types of schizophrenia10,499 (15.3)48,758 (9.4)24,273 (14.4)83,530 (11.0)
Bipolar schizoaffective disorder202 (0.3)1,788 (0.3)629 (0.4)2,619 (0.3)
Schizoaffective disorder, depressive type82 (0.1)1,764 (0.3)500 (0.3)2,346 (0.4)
Schizoaffective disorder, mixed type160 (0.2)1,483 (0.3)422 (0.2)2,065 (0.3)
Atypical antipsychotic used when entering the pharmaceutical assistance program - CEAFa
Clozapine1,518 (2.2)30,311 (5.8)2,657 (1.6)34,486 (4.5)
Olanzapine13,380 (19.5)177,787 (34.1)33,694 (19.9)224,861 (29.6)
Risperidone43,425 (63.3)158,415 (30.3)49,512 (29.3)251,352 (33.1)
Quetiapine8,106 (11.8)122,167 (23.4)80,139 (47.4)210,412 (27.7)
Ziprasidone2,155 (3.2)33,391 (6.4)2,997 (1.8)38,543 (5.1)
Users who switched the atypical antipsychotic medication at least once
Yes9,242 (13.5)76,210 (14.6)14,632 (8.6)100,084 (13.2)
No59,342 (86.5)445,861 (85.4)154,367 (91.4)659,570 (86.8)
748: 749: 750:

a) CEAF: Specialized Component of Pharmaceutical Assistance/Department of Pharmaceutical Assistance, Secretariat of Science and Technology and Strategic Inputs, Ministry of Health.

751: 752: 753: 754:

755:

Overall, 30,755 (44.8%) of children and adolescents were in off-label use. Among users under the age of 13, the off-label use of risperidone (53.6%), olanzapine (18.9%) and quetiapine (25.3%) stood out. Among those under 18 years of age, off-label use of ziprasidone (82.7%) and clozapine (72.9%) was predominant (Figure 1).

756:

757: 758: 759: 760: Frequency of children and adolescents who received atypical antipsychotics (N = 30,755) according to the type of use (on-label or off-label), Brazil, 2008-2017 761: 762: 763: 764:

765:

Of the users identified in this study, 24.8% abandoned the program within the first six months and 8.2% had only one entry in the database, i.e., the atypical antipsychotic was obtained only once. The frequency of adherence to the pharmaceutical assistance program or the atypical antipsychotic replenishment during the study was high: 81.9% of the users were adherent to the CEAF program and remained in the database for more than 80% of the study period (Table 3).

766:

767: 768: 769: 770: Adherence and abandonment of users of atypical antipsychotics receiving care via the pharmaceutical assistance program of CEAF,<sup>a</sup> Brazil, 2008-2017 771: 772: 773: 774: 775: 776: 777: 778: 779: 780: 781: 782: 783: 784: 785: 786: 787: 788: 789: 790: 791: 792: 793: 794: 795: 796: 797: 798: 799: 800: 801: 802: 803: 804: 805: 806: 807: 808: 809: 810: 811: 812: 813: 814: 815:
VariablesN = 759,654 (100.0%)
Frequency of user adherence to replenishment of atypical antipsychotics
≥ 80%622,191 (81.9)
50-79%81,903 (10.8)
< 50%55,561 (7.3)
Frequency of users who abandoned the replenishment of atypical antipsychotics
User with a single database entry62,550 (8.2)
Users who left the program before six months188,786 (24.8)
Users who have not abandoned the program before six months508,318 (67.0)
816: 817: 818:

a) CEAF: Specialized Component of Pharmaceutical Assistance/Department of Pharmaceutical Assistance, Secretariat of Science and Technology and Strategic Inputs, Ministry of Health.

819: 820: 821: 822:

823: 824: 825: DISCUSSION 826:

The findings of this study provide information on the sociodemographic and clinical characteristics of users of atypical antipsychotics diagnosed with schizophrenia or schizoaffective disorder, receiving care via the SUS, in different age groups. The pattern of use differed according to age group: risperidone was the most prescribed atypical antipsychotic for children and adolescents, olanzapine for adults and quetiapine for the elderly. A significant proportion of children and adolescents were exposed to off-label use of antipsychotics.

827:

The program abandonment rate exceeded 20% in the first six months of use. Adherence and abandonment rate of the pharmaceutical assistance program, calculated according to the time the medication is in the possession of the individual, provides useful information for planning and managing pharmaceutical assistance.

828:

The highest proportion of males among adults and children/adolescents corroborates the findings of other studies and suggests, once again, that schizophrenia is more prevalent among males, and earlier in boys.1),(13),(20 However, there was a higher proportion of females among the elderly, consistent with other findings of a Taiwanese study.14 829:

830:

Over the ten years of this study, the majority of users, who were identified, lived in the Southeast region when they entered the program, a finding that may suggest a relationship between socioeconomic factors and the onset of schizophrenia. Southeastern Brazil is the region with the highest human development index (HDI: 0.79), the highest household income per capita and the greatest access to health services, however with a high level of social inequality.21 A national survey reaffirmed the present findings and that schizophrenia is more prevalent in the Southeast region than in other Brazilian regions, which can be attributed to the way of life of the population in this region.22 831:

832:

Differences in the profile of atypical antipsychotics use were observed according to age group. Children are potentially more susceptible to adverse effects of antipsychotic medications and the choice of antipsychotics should be made according to the metabolic, cardiovascular and hormonal profile of the child.23 Over the ten years studied, risperidone was the most commonly used atypical antipsychotic among children and adolescents, a pattern found in studies conducted in Taiwan, Germany and Brazil.13),(20),(24 833:

834:

Approximately 9% of the identified users were aged 18 years or younger and most of these medications are not recommended for this age group, because their effectiveness and safety have not been established yet. The ANVISA and the U.S. Food and Drug Administration (FDA), have approved the use of risperidone, olanzapine and quetiapine for treating schizophrenia only among those aged 13 years and older; and clozapine and ziprasidone, in those aged 18 years and older.17),(25 The significant age-related off-label use in children and adolescents in this study was also found in other studies conducted in Denmark and Brazil, and represents a major concern for health authorities.15),(20),(26 Although it is common knowledge that off-label use of medications can lead to more serious adverse events, and occur more frequently, it is a clinically accepted practice in pediatrics worldwide.15 835:

836:

Olanzapine was the most commonly used atypical antipsychotic among adults, followed by risperidone, quetiapine, ziprasidone and clozapine. The trend in the use of olanzapine corroborates the findings of another cohort study conducted in Brazil, from 2000 to 2010.16 Systematic reviews have shown that, olanzapine causes more weight gain and metabolic disorders, when compared to other atypical antipsychotics (27 which may lead to health problems for users, low adherence, and even determine its switching to another medication that presents less risk of causing weight gain.28 837:

838:

Quetiapine was the most commonly used atypical antipsychotic among the elderly, followed by risperidone. A systematic review showed that this medication presents lower propensity for movement disorders than risperidone, but causes more dizziness, dry mouth and drowsiness.29 Older adults have benefits related to atypical antipsychotics, which are well tolerated in this age group as long as their use poses low risk for extrapyramidal effects, metabolic disorders and weight gain.6 However, physiological changes due to advanced age may result in prolongation of effects of antipsychotics and greater susceptibility to adverse effects, therefore, they should be used in this age group with caution and in low doses.6 839:

840:

Despite its superiority over other atypical antipsychotics, clozapine was the least prescribed antipsychotic medication in all age groups. This can be explained by the fact that PCDT recommends its use only after therapeutic failure of two other antipsychotics.10),(11 841:

842:

According to APAC records, the findings showed that most users adhered to the antipsychotic dispensing or replenishment program. Further analyses should be conducted in order to assess the prevalence of gaps in replenishment and investigate risk factors for treatment discontinuation. Approximately 33% of users abandoned the program or stopped antipsychotics before six months, a fact that may boost future research on the causes of abandonment and its consequences for the health care system. Further research is needed to assess users adherence and abandonment, as well as the profile of those who abandon treatment early.

843:

The strength of this study certainly lies in the fact that it is one of the few studies aimed at investigating the use of atypical antipsychotics in individuals with schizophrenia or schizoaffective disorder via the SUS, without age restriction, over a ten-year period. We used an important and large SUS database, the SIA/SUS, which is publicly accessible, but little explored in Brazilian research due to its difficult management, which requires data scientist and epidemiologist knowledge.

844:

The main limitations of this study are related to the database. It is a large administrative database, with records to be reported to SUS, and not a database developed for clinical research purposes. Therefore, these data are subject to data feed errors, such as the filling in of erroneous data related to sex, age, national region of residence, ICD-10 and other fields in the APAC, errors that may underestimate or overestimate the findings related to the user profile. However, the data were double-checked in order to increase its reliability. Some non-mandatory fields of APAC were not filled in, such as race/skin color, presence of comorbidities, mortality, reasons for switching antipsychotics, for non-adherence or abandonment of the dispensing program, which limited certain analyses. These findings represent important gaps in knowledge, which can motivate new research and even points to be improved in this relevant database. It is noteworthy that the methodology used to estimate the adherence was theoretical, based on the antipsychotic dispensing documents and, therefore, may not represent the true behavior of treatment adherence.

845:

The users evaluated in this study are those who obtain their medications via the SUS, and, therefore, there is no information about the pattern of antipsychotics use of users who obtained these medications from the private healthcare sector. It is worth emphasizing that the diagnosis of schizophrenia and schizoaffective disorder provided in the database, was used.

846:

It can be concluded that the data broadened the knowledge about the sociodemographic and clinical profile of users of atypical antipsychotics receiving care via the SUS. A considerable number of users belonging to extremes of age group - children and the elderly - were exposed to the effects of the use of these medications, and deserve more attention. The finding of off-label use, according to age, points to the inappropriate use of these medications. The development of specific clinical protocols for the treatment of schizophrenia in children/adolescents and in the elderly could help professionals in clinical practice, optimize treatment and the quality of care provided by SUS, especially to the most vulnerable individuals.

847:

The use of large administrative databases in the public domain, such as the records of the authorization for high complexity procedures (autorização de procedimentos de alta complexidade - APAC) allows the generation of data of interest to public health. Decision-making guided by real-life data is a promising trend that can contribute more assertively to the planning and management of actions, the supply of high-value medication, the rational use of resources and medicines, and the improvement of the treatment and follow-up of schizophrenia within the SUS.

848: 849: 850: 851: 852: REFERÊNCIAS 853: 854: 855: 1. Preda A, Bota RG. Esquizofrenia[Internet]. [s.l]: BMJ Best Practice; 2019. [atualizado 2019; citado 2019 Nov 19]. Disponível em: Disponível em: bestpractice.bmj.com/topics/ptbr/406/pdf/406/Esquizofrenia.pdf 856: 857: 858: 859: 860: 861: Preda 862: A 863: 864: 865: Bota 866: RG 867: 868: 869: Esquizofrenia[Internet]. [s.l] 870: BMJ Best Practice 871: 2019 872: 2019 Nov 19 873: Disponível em: bestpractice.bmj.com/topics/ptbr/406/pdf/406/Esquizofrenia.pdf 874: 875: 876: 877: 878: 879: 2. Charlson FJ, Ferrari AJ, Santomauro DF, Diminic S, Stockings E, Scott JG, et al. Global epidemiology and burden of schizophrenia: findings from the Global Burden of Disease Study 2016. 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Article derived from a Doctoral thesis entitled Actions and strategies for the follow-up of patients with deinstitutionalized mental disorders, submitted by Izabela Fulone to the Postgraduate Program in Pharmaceutical Sciences of the Universidade de Sorocaba/SP, in 2020.

1687: 1688: 1689: 1690:

The São Paulo Research Fondation (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - Fapesp), Process No. 2017/20668-7.

1691: 1692: 1693: 1694: 1695: 1696: 1697: 1698: ARTIGO ORIGINAL 1699: 1700: 1701: 1702: Uso de antipsicóticos atípicos no tratamento da esquizofrenia no Sistema Único de Saúde do Brasil: estudo de coorte, 2008-2017 1703: 1704: 1705: 1706: 0000-0002-3211-6951 1707: 1708: Fulone 1709: Izabela 1710: 1711: 1 1712: 1713: 1714: 0000-0002-7186-9075 1715: 1716: Silva 1717: Marcus Tolentino 1718: 1719: 1 1720: 1721: 1722: 0000-0002-3684-3275 1723: 1724: Lopes 1725: Luciane Cruz 1726: 1727: 1 1728: 1729: 1730: 1731: Universidade de Sorocaba, Departamento de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, Sorocaba, SP, Brazil 1732: Universidade de Sorocaba 1733: Universidade de Sorocaba 1734: Departamento de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas 1735: 1736: Sorocaba 1737: SP 1738: 1739: Brazil 1740: 1741: 1742: 1743: 1744: Luciane Cruz Lopes. 1745: luslopesbr@gmail.com 1746: 1747: 1748: 1749:

Fulone I, Lopes LC e Silva MT foram responsáveis pela concepção e delineamento do estudo. Fulone I e Silva MT contribuíram com a coleta e análise dos dados. Fulone I, Lopes LC e Silva MT contribuíram na interpretação dos resultados, redação e revisão crítica do conteúdo do artigo. Todos os autores aprovaram a versão final do artigo e são responsáveis por todos os seus aspectos, incluindo a garantia de sua precisão e integridade.

1750: 1751: 1752: 1753:

Os autores declararam não haver conflitos de interesse.

1754: 1755: 1756: 1757:

Thaynã Ramos Flores - https://orcid.org/0000-0003-0098-1681 1758:

1759: 1760: 1761: 1762: Resumo 1763: 1764: Objetivo: 1765:

investigar características sociodemográficas e clínicas de usuários de antipsicóticos atípicos assistidos pelo Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF), para tratamento da esquizofrenia no Brasil, de 2008 a 2017.

1766: 1767: 1768: Métodos: 1769:

estudo de coorte retrospectivo utilizando registros das autorizações de procedimentos de alta complexidade do Sistema de Informações Ambulatoriais do Sistema Único de Saúde, de todos os estados brasileiros.

1770: 1771: 1772: Resultados: 1773:

dos 759.654 usuários, 50,5% eram do sexo feminino, da região Sudeste (60,2%), diagnosticados com esquizofrenia paranoide (77,6%); observou-se maior prevalência de uso da risperidona (63,3%) entre crianças/adolescentes; de olanzapina (34,0%), em adultos; e quetiapina (47,4%), nos idosos; cerca de 40% das crianças/adolescentes estavam sob uso off-label de antipsicóticos segundo a idade; a adesão ao CEAF foi alta (82%), e o abandono em seis meses foi de 24%.

1774: 1775: 1776: Conclusão: 1777:

os achados ampliam o conhecimento sobre perfil sociodemográfico e clínico dos usuários e destacam a prática do uso off-label.

1778: 1779: 1780: 1781: Palavras-chave: 1782: Antipsicóticos 1783: Sistema Único de Saúde 1784: Esquizofrenia 1785: Brasil 1786: Uso Off-Label 1787: Estudos de Coortes. 1788: 1789: 1790: 1791:

1792: 1793: 1794: 1795: 1796: 1797: 1798: 1799: 1800: 1801: 1802: 1803: 1804: 1805: 1806: 1807: 1808: 1809: 1810: 1811: 1812: 1813: 1814: 1815: 1816:
Contribuições do estudo
Principais resultadosO padrão de utilização de antipsicóticos atípicos para tratamento de esquizofrenia pelo SUS diferiu de acordo com a faixa etária. Parcela considerável de crianças e adolescentes estavam expostos ao uso off-label.
Implicações para os serviçosAs frequências de uso off-label, de adesão e de abandono do programa de assistência farmacêutica trazem informações úteis para o planejamento e gerenciamento, ademais de possíveis melhorias nos cuidados desses usuários.
PerspectivasOs achados reforçam a importância de melhorar o cuidado prestado aos usuários de antipsicóticos atípicos, especialmente àqueles nos extremos etários. Novos estudos sobre o uso off-label e as causas para o abandono ao programa são necessários.
1817: 1818:

1819: 1820: INTRODUÇÃO 1821:

A esquizofrenia é um transtorno mental grave, crônico, debilitante, que atinge cerca de 0,7% da população mundial.1 Embora sua prevalência seja relativamente baixa, o agravo vem apresentando tendência crescente, principalmente nos países de baixa e média renda.2) No Brasil, a prevalência de psicoses em geral é de 0,3 a 2,4%; e de esquizofrenia, próxima a 1% da população.3),(4 1822:

1823:

O início dos sintomas da esquizofrenia ocorre em adultos jovens, geralmente antes dos 25 anos nos homens e antes dos 35 anos nas mulheres.1 O aparecimento da esquizofrenia de início precoce (antes dos 18 anos) e de início tardio (após os 40 anos) não é muito frequente, o diagnóstico é mais complexo, e as evidências sobre efetividade e segurança do tratamento, limitadas.5),(6 1824:

1825:

Os antipsicóticos representam o pilar para o tratamento da esquizofrenia e outros transtornos psicóticos e, desde quando foram introduzidos no mercado, nos anos 1990, têm revolucionado o tratamento da esquizofrenia, especialmente em casos de refratariedade.7 Uma revisão sistemática, que incluiu 25 ensaios clínicos, a maior parte deles conduzido nos Estados Unidos, mostrou que não há diferenças de efetividade entre os antipsicóticos atípicos, exceto a clozapina.8 As diferenças residem no perfil de efeitos adversos, cuja principal vantagem, em relação aos antipsicóticos convencionais, é a maior tolerabilidade e menor risco de efeitos extrapiramidais.7 No entanto, esses fármacos apresentam maior risco de síndromes metabólicas, e maior custo.9 1826:

1827:

O Sistema Único de Saúde (SUS) fornece antipsicóticos convencionais (clorpromazina e haloperidol) e atípicos (clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona e ziprasidona) para tratamento da esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo.10),(11 Os antipsicóticos atípicos são considerados medicamentos de alto custo, pertencem ao programa de assistência farmacêutica denominado Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF), e são dispensados somente após análise da solicitação e cumprimento dos requisitos apresentados no protocolo clínico brasileiro específico.12 1828:

1829:

Nos últimos anos, observou-se um aumento exponencial no uso de antipsicóticos atípicos em diversas partes do mundo (Estados Unidos, Europa, Alemanha, Taiwan), na população geral e em grupos mais vulneráveis, como crianças e idosos.13),(14 As principais preocupações nesse sentido incluem o amplo uso off-label (uso não licenciado, em desacordo com as informações contidas na bula quanto a indicação, dose, idade ou forma de administração)15 e a exposição dos grupos mais vulneráveis a potenciais efeitos adversos, provocados por esses medicamentos.

1830:

Os custos com os antipsicóticos atípicos são altos e corresponderam à maior parte dos gastos relacionados ao tratamento da esquizofrenia pelo SUS.16 No período de 2000 a 2010, a olanzapina foi responsável por cerca de 63% do total de gastos com antipsicóticos atípicos, e os usuários de clozapina tiveram a maior média de gasto com acompanhamento psiquiátrico ambulatorial e hospitalização psiquiátrica.16 1831:

1832:

Considerando-se o significativo consumo de antipsicóticos atípicos no mundo, a exposição aos riscos associados com sua utilização13),(14 e o alto custo que isso representa, particularmente para o sistema de saúde brasileiro,16 mostra-se tão oportuno quanto justificável conhecer o perfil de utilização desses medicamentos no cenário da vida real brasileira.

1833:

O objetivo deste estudo foi investigar as características sociodemográficas e clínicas de usuários de antipsicóticos atípicos assistidos pelo CEAF, para tratamento da esquizofrenia.

1834: 1835: 1836: MÉTODOS 1837:

Trata-se de um estudo de coorte retrospectiva, com base nos dados do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIA/SUS). Utilizaram-se, como fonte de informação, os registros relacionados às autorizações de procedimentos de alta complexidade (APACs) nas Unidades da Federação, armazenados na base de dados do programa de acesso a medicamentos pertencentes ao CEAF do SIA/SUS.12 1838:

1839:

Os dados foram obtidos diretamente do Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (Datasus), pelo endereço eletrônico <www.datasus.gov>, no mês de abril de 2018.

1840:

Esse banco de dados administrativos disponibiliza informações sobre o fornecimento de medicamentos pertencentes ao CEAF, antigamente chamados de medicamentos de alto custo, em nível ambulatorial, para o tratamento de determinadas doenças, de acordo com o documento dos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT).12 1841:

1842:

O acesso a esses medicamentos ocorre a partir do preenchimento de um laudo de solicitação de medicamentos (LME) pelo médico prescritor. Em seguida, é analisado e verificado se o LME cumpre com os requisitos presentes no PCDT. Se deferido, o LME é autorizado; daí, origina-se uma APAC, neste caso relacionada ao fornecimento dos medicamentos, com cadastramento do usuário no banco de dados nacional para fins gerenciais e de cobrança.12 Esse processo garante o fornecimento de medicamentos para até três meses (90 dias). Após a entrada no banco de dados, se houver necessidade de continuar o tratamento, todo o processo se repete, um novo registro da APAC é gerado e inserido na base.

1843:

O CEAF fornece os seguintes antipsicóticos atípicos, via oral, para tratamento da esquizofrenia e do transtorno esquizoafetivo: clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina e ziprasidona.10),(11 Para o tratamento da esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, o PCDT recomenda a utilização desses antipsicóticos atípicos em monoterapia, sem ordem de preferência, exceto para a clozapina. A escolha deve ser feita de acordo com o perfil de segurança e tolerabilidade do usuário. Em caso de falha terapêutica (definida como: o uso de qualquer desses fármacos por pelo menos seis semanas, nas doses adequadas, sem melhora de pelo menos 30% na escala de Avaliação Psiquiátrica Breve) ou em caso de intolerância por efeitos adversos, uma segunda tentativa deverá ser feita, com outro antipsicótico. A clozapina é reservada para casos de refratariedade a pelo menos dois outros antipsicóticos utilizados por pelo menos seis semanas, nas doses adequadas, e se não houver melhora de pelo menos 30% na escala de Avaliação Psiquiátrica Breve, ou caso haja alto risco de suicídio ou discinesia tardia de repercussão significativa.10),(11 O PCDT não traz especificações para o tratamento em crianças, adolescentes e idosos.

1844:

Foram incluídos todos os usuários de antipsicóticos atípicos com diagnóstico de esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo, admitidos pelo menos uma vez no programa de acesso aos medicamentos pertencentes ao CEAF, no período de 1° de janeiro de 2008 a 31 de dezembro de 2017. Nenhum dos usuários identificados nesse período foi excluído.

1845:

A data do início do estudo, 2008, é justificada pelo fato de os dados secundários individualizados estarem disponíveis publicamente (acesso irrestrito) nessa base de dados somente a partir daquele ano. Pode ser que os usuários tenham apresentado mais registros a partir de 2018; entretanto, o período selecionado por estes pesquisadores foi o de 2008 a 2017 e, portanto, os registros de 2018 ou posteriores não foram incluídos na base do estudo.

1846:

Os dados de todos os usuários identificados e analisados provieram dos registros da APAC contidos no SIA/SUS. Esses registros foram comparados pelo número do Cartão Nacional de Saúde (CNS), por pareamento determinístico, visando identificar possíveis múltiplos registros de um mesmo usuário. A primeira data de dispensação de antipsicótico atípico identificada no SIA/SUS foi considerada como a data de entrada no estudo. Não houve exclusão de qualquer usuário identificado no banco de dados. Ressalta-se que o SIA/SUS disponibiliza os dados criptografados, e com esses dados foi feito o pareamento determinístico considerando-se, também, sexo, idade e localidade da autorização da APAC.

1847:

Foram consideradas as seguintes categorias de variáveis:

1848:

1849: 1850: 1851:

a) Demográficas

1852: 1853: 1854:

- sexo (feminino; masculino);

1855: 1856: 1857:

- faixa etária (em anos completos: até 10; 11 a 18; 19 a 29; 30 a 19; 40 a 49; 50 a 59; 60 a 69; 70 a 79; 80 a 89; 90 a 99);

1858: 1859: 1860:

- média de idade;

1861: 1862: 1863:

- raça/cor da pele, autorreferida (branca; preta; parda; amarela; indígena; não identificada);

1864: 1865: 1866:

- região nacional de residência (Sul; Sudeste; Centro-Oeste; Norte; Nordeste); e

1867: 1868: 1869:

- ano de entrada no programa CEAF, qual seja, (i) a data em que o indivíduo recebeu o primeiro antipsicótico atípico pelo programa ou (ii) a data da primeira dispensação, no período compreendido de janeiro de 2008 a dezembro de 2017).

1870: 1871: 1872:

b) Clínicas

1873: 1874: 1875:

- diagnóstico principal, segundo a Décima Revisão da Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (CID-10), especificamente seus itens referentes à esquizofrenia, F20.0 a F20.8 e F25.0 a F25.2;

1876: 1877: 1878:

- média de tempo de tratamento (número de meses com registro no SIA/SUS), antipsicótico atípico utilizado na entrada no programa CEAF (clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina e ziprasidona) e pelo menos uma troca de antipsicótico atípico (sim; não).

1879: 1880: 1881:

d) Uso off-label

1882: 1883: 1884:

1885:

A classificação do usooff-label15 dos antipsicóticos atípicos, segundo indicação de uso e idade, foi feita mediante consulta às informações registradas nas bulas aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), disponíveis na base de dados do Bulário Eletrônico.17 De acordo com a Anvisa, os antipsicóticos atípicos são aprovados para tratamento da esquizofrenia a partir das seguintes idades: clozapina (> 18 anos), olanzapina (> 13 anos), risperidona (> 13 anos), quetiapina (> 13 anos) e ziprasidona (> 18 anos).15 1886:

1887:

e) Adesão ao programa de assistência farmacêutica - CEAF

1888:

A adesão ao programa é medida pela proporção de tempo no qual o usuário está em posse do medicamento, sobre a duração total do tempo estudado. Ela foi calculada pelo número total de dias cobertos pela prescrição durante o estudo (ou data final de apresentação da última APAC, subtraído pela data inicial da primeira APAC), dividido pelo tempo estudado (data do período final do estudo, dezembro de 2017, subtraída pela data inicial da primeira APAC) e multiplicado por 100. Essa proporção de tempo foi assim categorizada: aderente, ≥ 80%; parcialmente aderente, 50-79%; não aderente, < 50%. Tal medida de adesão resultou de uma adaptação, baseada na metodologia desenvolvida por outra pesquisadora.18),(19 1889:

1890:

f) Abandono do programa de assistência farmacêutica - CEAF

1891:

Trata-se da proporção de usuários que saem do programa antes de seis meses de acompanhamento. Avaliou-se se a data do último reabastecimento ocorreu antes de se completarem seis meses de acompanhamento ou se o caso apresentou apenas uma entrada na base da APAC. Tal medida de abandono do programa é uma adaptação de metodologia desenvolvida por outra pesquisadora.18),(19 1892:

1893:

As características demográficas e clínicas foram distribuídas por três grupos etários: crianças e adolescentes (até 18 anos); adultos (19 a 59 anos); e idosos (≥ 60 anos). As variáveis contínuas foram expressas por média e desvio-padrão, e as variáveis categóricas como porcentagem, para estatística descritiva. Todos os dados foram analisados utilizando-se o aplicativo Stata em sua versão 14.2.

1894:

Os dados utilizados nesta pesquisa provieram do Datasus, banco de domínio público, que não dispõe de informações específicas que possam identificar os usuários, razão porque não coube submissão e apreciação por Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos.

1895: 1896: 1897: RESULTADOS 1898:

No total, foram identificados 759.654 usuários de antipsicóticos atípicos, diagnosticados com esquizofrenia (F20.0 a F20.8) ou transtorno esquizoafetivo (F25.0 a F25.2), com pelo menos uma entrada no banco de dados SIA/SUS. A maioria desses usuários eram adultos (19 a 59 anos: n = 522.071, 68,7%), seguidos de idosos (≥ 60 anos: n = 168.999, 22,2%) e crianças/adolescentes (até 18 anos: n = 68.584, 9,1%).

1899:

No geral, 50,5% eram do sexo feminino, adultas, com média de idade de 44 anos (± 0,1), residentes na região Sudeste do país. A maior proporção de crianças/adolescentes (n = 47.042, 68,6%) e adultos (n = 266.168, 50,9%) era do sexo masculino, enquanto a maioria dos idosos era do sexo feminino (n = 106.583, 63,1%) (Tabela 1).

1900:

1901: 1902: 1903: 1904: Características demográficas dos usuários que receberam antipsicóticos atípicos via Sistema Único de Saúde, sua região nacional de residência e ano de entrada na base de dados, Brasil, 2008-2017 1905: 1906: 1907: 1908: 1909: 1910: 1911: 1912: 1913: 1914: 1915: 1916: 1917: 1918: 1919: 1920: 1921: 1922: 1923: 1924: 1925: 1926: 1927: 1928: 1929: 1930: 1931: 1932: 1933: 1934: 1935: 1936: 1937: 1938: 1939: 1940: 1941: 1942: 1943: 1944: 1945: 1946: 1947: 1948: 1949: 1950: 1951: 1952: 1953: 1954: 1955: 1956: 1957: 1958: 1959: 1960: 1961: 1962: 1963: 1964: 1965: 1966: 1967: 1968: 1969: 1970: 1971: 1972: 1973: 1974: 1975: 1976: 1977: 1978: 1979: 1980: 1981: 1982: 1983: 1984: 1985: 1986: 1987: 1988: 1989: 1990: 1991: 1992: 1993: 1994: 1995: 1996: 1997: 1998: 1999: 2000: 2001: 2002: 2003: 2004: 2005: 2006: 2007: 2008: 2009: 2010: 2011: 2012: 2013: 2014: 2015: 2016: 2017: 2018: 2019: 2020: 2021: 2022: 2023: 2024: 2025: 2026: 2027: 2028: 2029: 2030: 2031: 2032: 2033: 2034: 2035: 2036: 2037: 2038: 2039: 2040: 2041: 2042: 2043: 2044: 2045: 2046: 2047: 2048: 2049: 2050: 2051: 2052: 2053: 2054: 2055: 2056: 2057: 2058: 2059: 2060: 2061: 2062: 2063: 2064: 2065: 2066: 2067: 2068: 2069: 2070: 2071: 2072: 2073: 2074: 2075: 2076: 2077: 2078: 2079: 2080: 2081: 2082: 2083: 2084: 2085: 2086: 2087: 2088: 2089: 2090: 2091: 2092: 2093: 2094: 2095: 2096: 2097: 2098: 2099: 2100: 2101: 2102: 2103: 2104: 2105: 2106: 2107: 2108: 2109: 2110: 2111: 2112: 2113: 2114: 2115: 2116: 2117: 2118: 2119: 2120: 2121: 2122: 2123: 2124: 2125: 2126: 2127: 2128: 2129: 2130: 2131: 2132: 2133: 2134: 2135: 2136: 2137: 2138: 2139: 2140: 2141: 2142: 2143: 2144: 2145: 2146: 2147: 2148: 2149: 2150: 2151: 2152: 2153: 2154: 2155: 2156: 2157: 2158: 2159: 2160: 2161: 2162: 2163: 2164: 2165: 2166: 2167: 2168: 2169: 2170: 2171: 2172: 2173: 2174: 2175: 2176: 2177:
VariáveisCrianças e adolescentes (até 18 anos)Adultos (19 a 59 anos)Idosos (60 anos ou mais)Total
N = 68.584 (%)N = 522.071 (%)N = 168.999 (%)N = 759.654 (%)
Sexo
Feminino21.542 (31,4)255.903 (49,1)106.583 (63,1)384.028 (50,5)
Masculino47.042 (68,6)266.168 (50,9)62.416 (36,9)375.626 (49,5)
Faixa etária (anos completos)
≤ 1016.344 (23,8) 16.344 (2,2)
11-1852.240 (76,2) 52.240 (6,9)
19-29 133.714 (25,6) 133.714 (17,6)
30-39 146.518 (28,1) 146.518 (19,3)
40-49 137.630 (26,4) 137.630 (18,2)
50-59 104.209 (19,9) 104.209 (13,7)
60-69 60.524 (35,8)60.524 (7,9)
70-79 54.794 (32,4)54.794 (7,2)
80-89 45.138 (26,7)45.138 (5,9)
90-99 8.543 (5,1)8.543 (1,1)
Raça/cor da pele (autorreferida)
Branca8.241 (12,0)55.274 (10,6)24.641 (14,6)88.156 (11,1)
Preta773 (1,1)5.809 (1,1)1.430 (0,8)8.012 (1,0)
Parda5.620 (8,2)34.782 (6,6)8.612(5,1)49.014 (6,2)
Amarela1.536 (2,2)12.045 (2,3)2.783 (1,6)16.364 (2,1)
Indígena33 (0,1)93 (0,1)20 (0,1)146 (0,1)
Sem informação52.381 (76,4)414.068 (79,3)131.513 (77,8)633.962 (79,5)
Região nacional de residência
Norte1.855 (2,7)14.313 (2,7)2.067 (1,2)18.235 (2,4)
Nordeste14.312 (20,8)104.933 (20,1)23.416 (13,9)142.661 (18,8)
Sudeste39.681 (57,9)296.424 (56,8)121.524 (71,9)457.629 (60,3)
Sul8.829(12,9)66.253 (12,7)13.133 (7,7)88.215 (11,6)
Centro-Oeste3.907 (5,7)40.148 (7,7)8.859 (5,3)52.914 (6,9)
Ano de entrada no programa de assistência farmacêutica - CEAFa
200812.168 (17,7)118.427 (22,7)24.640 (14,6)155.235 (20,4)
20096.116 (8,9)46.750 (8,9)13.191 (7,8)66.057 (8,7)
20106.321 (9,2)43.510 (8,3)16.141 (9,6)65.972 (8,7)
20116.545 (9,5)44.545 (8,5)15.087 (8,9)66.177 (8,7)
20125.798 (8,5)37.571 (7,2)12.960 (7,7)56.329 (7,4)
20135.864 (8,6)41.059 (7,9)14.600 (8,6)61.523 (8,1)
20146.169 (9,0)41.162 (7,9)16.056 (9,5)63.387 (8,4)
20156.991 (10,2)53.317 (10,2)19.589 (11,6)79.897 (10,5)
20166.717 (9,8)53.678 (10,3)19.499 (11,5)79.894 (10,5)
20175.895 (8,6)42.052 (8,1)17.236 (10,2)65.183 (8,6)
2178: 2179: 2180:

a) CEAF: Componente Especializado da Assistência Farmacêutica/Departamento de Assistência Farmacêutica, Secretaria de Ciência e Tecnologia e Insumos Estratégicos, Ministério da Saúde.

2181: 2182: 2183: 2184:

2185:

O diagnóstico mais frequente, independentemente da faixa etária, foi a esquizofrenia paranoide (F20.0; n = 589.718, 77,6%), seguida de outras esquizofrenias (F20.8; n = 83.530, 11,0%). O tempo médio de tratamento foi de 32 meses (± 0,4), a variar entre 24,7 (± 0,1) meses para idosos, 28,8 (± 0,1) meses para crianças/adolescentes e 34,9 (± 0,1) meses para adultos. O antipsicótico atípico mais prescrito, ao longo dos dez anos avaliados, foi a risperidona (n = 251.352, 33,1%), seguida da olanzapina (n = 224.861, 29,6%), quetiapina (n = 210.412, 27,7%), ziprasidona (n = 38.543, 5,1%) e clozapina (n = 34.486, 4,5%). A se considerar apenas crianças/adolescentes, a risperidona se destaca com 63,3%. A olanzapina foi o antipsicótico mais prescrito aos adultos (n = 177.787, 34,1%), seguido da risperidona (n = 158.415, 30,3%). Entre os idosos, houve predomínio do uso de quetiapina (n = 80.139, 47,4%), seguida de risperidona (n = 49.512, 29,3%). Aproximadamente 13,5% (n = 9.242) das crianças/adolescentes, 14,6% (n = 76.210) dos adultos e 8,6% (n = 14.632) dos idosos fizeram pelo menos uma troca de antipsicótico atípico, durante o tratamento (Tabela 2).

2186:

2187: 2188: 2189: 2190: Características clínicas dos usuários que receberam antipsicóticos atípicos, via Sistema Único de Saúde, Brasil, 2008-2017 2191: 2192: 2193: 2194: 2195: 2196: 2197: 2198: 2199: 2200: 2201: 2202: 2203: 2204: 2205: 2206: 2207: 2208: 2209: 2210: 2211: 2212: 2213: 2214: 2215: 2216: 2217: 2218: 2219: 2220: 2221: 2222: 2223: 2224: 2225: 2226: 2227: 2228: 2229: 2230: 2231: 2232: 2233: 2234: 2235: 2236: 2237: 2238: 2239: 2240: 2241: 2242: 2243: 2244: 2245: 2246: 2247: 2248: 2249: 2250: 2251: 2252: 2253: 2254: 2255: 2256: 2257: 2258: 2259: 2260: 2261: 2262: 2263: 2264: 2265: 2266: 2267: 2268: 2269: 2270: 2271: 2272: 2273: 2274: 2275: 2276: 2277: 2278: 2279: 2280: 2281: 2282: 2283: 2284: 2285: 2286: 2287: 2288: 2289: 2290: 2291: 2292: 2293: 2294: 2295: 2296: 2297: 2298: 2299: 2300: 2301: 2302: 2303: 2304: 2305: 2306: 2307: 2308: 2309: 2310: 2311: 2312: 2313: 2314: 2315: 2316: 2317: 2318: 2319: 2320: 2321: 2322: 2323: 2324: 2325: 2326: 2327: 2328: 2329: 2330: 2331: 2332: 2333: 2334: 2335: 2336: 2337: 2338: 2339: 2340: 2341: 2342: 2343: 2344: 2345: 2346: 2347: 2348: 2349: 2350: 2351: 2352:
VariáveisCrianças e adolescentes (até 18 anos)Adultos (19 a 59 anos)Idosos (60 anos ou mais)Total
N = 68.584 (%)N = 522.071 (%)N = 168.999 (%)N = 759.654 (%)
Diagnóstico principal
Esquizofrenia paranoide49.847 (72,7)413.848 (79,3)126.023 (74,6)589.718 (77,6)
Esquizofrenia hebefrênica3.462 (5,1)15.081 (2,9)3.372 (2,0)21.915 (2,9)
Esquizofrenia catatônica306 (0,4)2.346 (0,4)674 (0,4)3.326 (0,4)
Esquizofrenia indiferenciada2.021 (2,9)12.961 (2,5)4.093 (2,4)19.075 (2,5)
Depressão pós-esquizofrênica203 (0,3)2.667 (0,5)1.198 (0,7)4.068 (0,5)
Esquizofrenia residual858 (1,3)16.071 (3,1)5.794 (3,4)22.723 (3,0)
Esquizofrenia simples944 (1,4)5.304 (1,0)2.021 (1,2)269 (1,1)
Outras esquizofrenias10,499 (15,3)48.758 (9,4)24.273 (14,4)83.530 (11,0)
Transtorno esquizoafetivo maníaco202 (0,3)1.788 (0,3)629 (0,4)2.619 (0,3)
Transtorno esquizoafetivo depressivo82 (0,1)1.764 (0,3)500 (0,3)2.346 (0,4)
Transtorno esquizoafetivo misto160 (0,2)1.483 (0,3)422 (0,2)2.065 (0,3)
Antipsicótico atípico utilizado na entrada do programa de assistência farmacêutica - CEAFa
Clozapina1.518 (2,2)30.311 (5,8)2.657 (1,6)34.486 (4,5)
Olanzapina13.380 (19,5)177.787 (34,1)33.694 (19,9)224.861 (29,6)
Risperidona43.425 (63,3)158.415 (30,3)49.512 (29,3)251.352 (33,1)
Quetiapina8.106 (11,8)122.167 (23,4)80.139 (47,4)210.412 (27,7)
Ziprasidona2.155 (3,2)33.391 (6,4)2.997 (1,8)38.543 (5,1)
Usuários que trocaram pelo menos uma vez o antipsicótico atípico
Sim9.242 (13,5)76.210 (14,6)14.632 (8,6)100.084 (13,2)
Não59,342 (86,5)445.861 (85,4)154.367 (91,4)659.570 (86,8)
2353: 2354: 2355:

a) CEAF: Componente Especializado da Assistência Farmacêutica/Departamento de Assistência Farmacêutica, Secretaria de Ciência e Tecnologia e Insumos Estratégicos, Ministério da Saúde.

2356: 2357: 2358: 2359:

2360:

No geral, 30.755 (44,8%) das crianças e adolescentes estavam sob uso off-label. Entre usuários com idade abaixo dos 13 anos, destacou-se o uso off-label de risperidona (53,6%), olanzapina (18,9%) e quetiapina (25,3%). Já entre os menores de 18 anos, predominou sobremaneira o uso off-label de ziprasidona (82,7%) e clozapina (72,9%) (Figura 1).

2361:

2362: 2363: 2364: 2365: Frequência de crianças e adolescentes que receberam antipsicóticos atípicos (N = 30.755) segundo o tipo de uso (on-label ou <italic>off-label</italic>), Brasil, 2008-2017 2366: 2367: 2368: 2369:

2370:

Dos usuários identificados neste estudo, 24,8% abandonaram o programa nos primeiros seis meses e 8,2% apresentaram uma única entrada no banco de dados, ou seja, retiraram o antipsicótico atípico uma única vez. A frequência de adesão ao programa de assistência farmacêutica ou ao reabastecimento de antipsicótico atípico durante o estudo foi alta: 81,9% dos usuários eram aderentes ao programa CEAF e permaneceram no banco de dados por mais de 80% do período estudado (Tabela 3).

2371:

2372: 2373: 2374: 2375: Adesão e abandono dos usuários de antipsicóticos atípicos assistidos pelo programa de assistência farmacêutica do CEAF,<sup>a</sup> Brasil, 2008-2017 2376: 2377: 2378: 2379: 2380: 2381: 2382: 2383: 2384: 2385: 2386: 2387: 2388: 2389: 2390: 2391: 2392: 2393: 2394: 2395: 2396: 2397: 2398: 2399: 2400: 2401: 2402: 2403: 2404: 2405: 2406: 2407: 2408: 2409: 2410: 2411: 2412: 2413: 2414: 2415: 2416: 2417: 2418: 2419: 2420:
VariáveisN = 759.654 (100,0%)
Frequência de adesão dos usuários ao reabastecimento de antipsicóticos atípicos
≥ 80%622.191 (81,9)
50-79%81.903 (10,8)
< 50%55.561 (7,3)
Frequência de abandono dos usuários ao reabastecimento de antipsicóticos atípicos
Usuário com uma única entrada no banco de dados62.550 (8,2)
Usuários que saíram do programa antes de seis meses188.786 (24,8)
Usuários que não abandonaram o programa antes de seis meses508.318 (67,0)
2421: 2422: 2423:

a) CEAF: Componente Especializado da Assistência Farmacêutica/Departamento de Assistência Farmacêutica, Secretaria de Ciência e Tecnologia e Insumos Estratégicos, Ministério da Saúde.

2424: 2425: 2426: 2427:

2428: 2429: 2430: DISCUSSÃO 2431:

Os achados deste estudo trazem informações sobre as características sociodemográficas e clínicas de usuários de antipsicóticos atípicos, diagnosticados com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, atendidos pelo SUS, em diferentes faixas etárias. O padrão de utilização diferiu com a faixa etária: a risperidona foi a mais prescrita para as crianças e adolescentes, a olanzapina para os adultos e a quetiapina para os idosos. Parcela significativa de crianças e adolescentes estavam expostos ao uso off-label de antipsicóticos.

2432:

A taxa de abandono do programa ultrapassou os 20% nos primeiros seis meses de uso. A taxa de adesão e abandono ao programa de assistência farmacêutica, calculada de acordo com o tempo de posse do medicamento pelo usuário, traz informações úteis para o planejamento e gerenciamento da assistência farmacêutica.

2433:

A maior proporção do sexo masculino em adultos e crianças/adolescentes endossa os achados de outras pesquisas e sugere, mais uma vez, que a esquizofrenia acomete mais esse sexo, sendo também mais precoce nos meninos.1),(13),(20) Contudo, houve maior proporção do sexo feminino entre os idosos, coincidindo com outros achados de um estudo de Taiwan.14 2434:

2435:

Nos dez anos deste estudo, a maioria dos usuários identificados morava na região Sudeste quando entraram no programa, achado que pode sugerir uma relação de fatores socioeconômicos e o desencadear da esquizofrenia. O Sudeste do Brasil é a região com maior índice de desenvolvimento humano (IDH: 0,79), maior renda domiciliar per capita e maior acesso aos serviços de saúde, entretanto com elevado índice de desigualdade social.21 Uma pesquisa nacional reafirmou os presentes achados e detectou que a esquizofrenia é mais prevalente no Sudeste do que nas demais regiões brasileiras, o que se pode atribuir ao modo de vida da população dessa região.22 2436:

2437:

Diferenças no perfil de utilização de antipsicóticos atípicos foram observadas segundo a faixa etária. As crianças são potencialmente mais susceptíveis aos efeitos adversos dos antipsicóticos, e a escolha do antipsicótico deve ser feita de acordo com o perfil metabólico, cardiovascular e hormonal da criança.23 Ao longo dos dez anos estudados, a risperidona foi o antipsicótico, atípico mais utilizado pelas crianças e adolescentes, padrão encontrado por estudos conduzidos em Taiwan, Alemanha e Brasil.13),(20),(24 2438:

2439:

Aproximadamente 9% dos usuários identificados tinham idade menor ou igual a 18 anos e a maioria desses fármacos não são recomendados para essa faixa etária, pois sua efetividade e segurança ainda não estão estabelecidas. A Anvisa e a Agência Reguladora dos Estados Unidos - Food and Drug Administration (FDA) - aprovaram o uso de risperidona, olanzapina e quetiapina para tratamento da esquizofrenia somente a partir dos 13 anos de idade; e a clozapina e a ziprasidona, a partir dos 18 anos.17),(25 O significativo uso off-label segundo a idade, em crianças e adolescentes deste estudo, também foi constatado em outras pesquisas, conduzidas na Dinamarca e no Brasil, e representa uma das maiores preocupações das autoridades sanitárias.15),(20),(26 Apesar de se saber que o uso off-label de medicamentos pode acarretar efeitos adversos mais graves, e com maior frequência, trata-se de uma prática clínica comum em pediatria no mundo todo.15 2440:

2441:

A olanzapina foi o antipsicótico atípico mais utilizado pelos adultos, seguido pela risperidona, quetiapina, ziprasidona e clozapina. A tendência de uso da olanzapina coincide com achado de outro estudo de coorte realizado no Brasil, no período de 2000 a 2010.16 Revisões sistemáticas mostraram que, comparada aos demais antipsicóticos atípicos, a olanzapina é a que causa mais ganho de peso e distúrbios metabólicos,27 podendo acarretar complicações à saúde dos usuários, baixa adesão, e até mesmo determinar sua troca por outro fármaco que cause menos risco de ganho de peso.28 2442:

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A quetiapina foi o antipsicótico atípico mais utilizado pelos idosos, seguido da risperidona. Revisão sistemática mostrou que esse fármaco apresenta menos distúrbios de movimento do que a risperidona, porém causa mais tontura, boca seca e sonolência.29 Os idosos apresentam benefícios relacionados com antipsicóticos atípicos, bem tolerados por eles desde que seu uso represente baixo risco para efeitos extrapiramidais, distúrbios metabólicos e ganho de peso.6 Todavia, as mudanças fisiológicas decorrentes da idade avançada podem resultar em prolongamento do efeito dos antipsicóticos e maior susceptibilidade a efeitos adversos, pelo que devem ser usados por esse segmento com cautela e em baixas doses.6 2444:

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Apesar de sua superioridade em relação aos outros antipsicóticos atípicos, a clozapina foi o antipsicótico menos prescrito, em todas as faixas etárias. Isso pode ser explicado pelo fato de o PCDT preconizar seu uso apenas após falha terapêutica de dois outros antipsicóticos.10),(11 2446:

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De acordo com os registros da APAC, os achados mostraram que a maioria dos usuários eram aderentes ao programa de dispensação ou ao reabastecimento de antipsicóticos. Futuras análises deverão ser conduzidas, para avaliar a prevalência de gaps no reabastecimento e investigar os fatores de risco à descontinuação do tratamento. Aproximadamente 33% dos usuários abandonaram o programa ou deixaram de realizar o reabastecimento de antipsicóticos antes de seis meses, fato que pode impulsionar futuras pesquisas sobre as causas desse abandono e que consequências ele acarreta ao sistema de saúde. Novas pesquisas são necessárias, para avaliar a adesão e o abandono do usuário ao tratamento, assim como o perfil daqueles que o abandonam precocemente.

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A força deste estudo, certamente, reside no fato de ser um dos poucos trabalhos dedicados a investigar o uso de antipsicóticos atípicos em indivíduos com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo via SUS, sem restrição de idade, ao longo de dez anos. Utilizou-se um importante e grande banco de dados do SUS, o SIA/SUS, de acesso público, todavia pouco explorado em pesquisas brasileiras devido a seu difícil manejo, que exige conhecimento de cientistas de dados e epidemiologistas.

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As principais limitações do estudo estão relacionadas ao banco de dados. Trata-se de um grande banco administrativo, com registros para serem reportados ao SUS, e não um banco de dados desenvolvido para fins de pesquisa clínica. Logo, esses dados estão sujeitos a erros de alimentação, como o preenchimento de dados equivocados relacionados a sexo, idade, região nacional de residência, CID-10 e outros campos presentes na APAC, erros que podem subestimar ou superestimar os achados relacionados ao perfil dos usuários. Porém, os dados foram duplamente checados, a fim de se aumentar sua confiabilidade. Alguns campos não obrigatórios da APAC não estavam preenchidos, como raça/cor da pele, presença de comorbidades, mortalidade, razões para a troca de antipsicóticos, para a não adesão ou abandono ao programa de dispensação, o que limitou determinadas análises. Tais constatações representaram lacunas importantes do conhecimento, as quais podem motivar novas pesquisas e, inclusive, indiquem pontos a serem melhorados nesse relevante banco de dados. Destaca-se que a metodologia utilizada para estimar a adesão foi teórica, fundamentada nos documentos de dispensação de antipsicóticos e, portanto, pode não representar o verdadeiro comportamento de adesão ao tratamento.

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Os usuários avaliados neste estudo são aqueles que adquirem seus medicamentos via SUS, não havendo, portanto, informações sobre o padrão de uso de antipsicóticos dos usuários que adquiriram esses medicamentos pela rede privada de saúde. Ressalta-se que foi utilizado o diagnóstico para esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo informado no banco de dados.

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Em conclusão, os dados ampliaram o conhecimento acerca do perfil sociodemográfico e clínico dos usuários de antipsicóticos atípicos, assistidos pelo SUS. Parcela considerável de usuários pertencentes aos extremos etários - crianças e idosos - estavam expostos aos efeitos do uso desses fármacos, e merecem maior atenção. A constatação do uso off-label segundo a idade aponta para o uso inapropriado desses fármacos. A elaboração de protocolos clínicos específicos para o tratamento da esquizofrenia em crianças/adolescentes e em idosos poderia auxiliar os profissionais na prática clínica, otimizar o tratamento e a qualidade dos cuidados prestados pelo SUS, especialmente aos indivíduos mais vulneráveis.

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A utilização de grandes bases de dados administrativas, de domínio público, como os registros da APAC, permite gerar dados de interesse para a saúde pública. A tomada de decisão orientada por dados da vida real é uma tendência promissora, que pode contribuir, de forma mais assertiva, para o planejamento e gerenciamento de ações, a oferta de medicamentos de alto valor unitário, o uso racional de recursos e medicamentos, e a melhoria do tratamento e acompanhamento da esquizofrenia no âmbito do SUS.

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Artigo derivado de tese de doutorado acadêmico intitulada Ações e estratégias para o acompanhamento de pacientes com transtornos mentais desinstitucionalizados, defendida por Izabela Fulone no Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade de Sorocaba/SP, em 2020.

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Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), Processo n° 2017/20668-7.

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